Un equipo de científicos del Hospital Houston Methodist ha dado un paso importante en la búsqueda de tratamientos eficaces para el cáncer de mama metaplásico (MpBC, por sus siglas en inglés). Se trata de un tipo raro y altamente agresivo de tumor que representa menos del 5% de todos los casos aunque es el que tiene el peor pronóstico de entre todos los subtipos conocidos.
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Pero antes, ¿cáncer de mama metaplásico?
El cáncer de mama metaplásico, también conocido como carcinoma metaplásico de mama, es un subtipo raro y generalmente agresivo de cáncer de mama invasivo. Se distingue de las formas más comunes del tumor por sus características microscópicas.
El término “metaplásico” se refiere a la capacidad de las células cancerosas para diferenciarse o transformarse en tipos que no se encuentran típicamente en el tejido mamario.
En un estudio publicado en Nature Communications, los investigadores demostraron que bloquear la enzima óxido nítrico sintasa (NOS) puede hacer que este tumor, normalmente resistente a los tratamientos, sea más sensible a la quimioterapia con taxanos y a inhibidores dirigidos a la vía PI3K. Este enfoque combinatorio no solo modifica la composición celular del tumor, sino que también mejora la supervivencia en modelos preclínicos.
“Nuestro trabajo ayuda a entender mejor por qué el cáncer de mama metaplásico responde tan mal a los tratamientos convencionales. Es un tumor muy heterogéneo, con células que pueden cambiar de un estado mesenquimal, más móvil y resistente, a un estado epitelial, más sensible a la terapia. Identificamos una manera de aprovechar ese cambio en nuestro favor”, explica la Dra. Tejaswini Reddy, quien fue becaria de investigación en Houston Methodist y coautora principal del estudio.
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Un cáncer con características únicas y pocas opciones
El cáncer de mama metaplásico se incluye dentro de los cánceres de mama triple negativos, lo que significa que no expresa receptores hormonales ni HER2, lo que limita enormemente las opciones terapéuticas. Además, su biología es particularmente agresiva: muchas de sus células tumorales están poco diferenciadas, lo que complica la respuesta a los tratamientos estándar.
“Esta es una forma de cáncer que necesita urgentemente nuevas estrategias. Nos propusimos encontrar un punto débil en su biología que pudiéramos atacar de forma específica”, afirma el Dr. Akshjot Puri, oncólogo especializado en cáncer de mama en Houston Methodist y también coautor principal.
Ambos investigadores trabajaron bajo la dirección de la Dra. Jenny Chang, directora del Centro Oncológico Neal, y diseñaron un estudio integral que incluyó desde experimentos en células y animales hasta datos obtenidos de pacientes.
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Un enfoque multidimensional para un reto complejo
La investigación destacó por su amplitud y profundidad metodológica. Participaron más de 25 científicos de distintas instituciones, 14 de ellos en Houston Methodist. Se utilizaron modelos preclínicos avanzados como los xenoinjertos derivados de pacientes (PDX), técnicas multi-ómicas para analizar diferentes niveles de expresión genética y proteica, y modelos celulares que representan la diversidad de subtipos de cáncer de mama.
En estos análisis, encontraron que dos vías celulares —la de NOS y la de PI3K— están activadas simultáneamente en el MpBC, algo que no ocurre en otros tipos de cáncer de mama. Esto sugiere que estas vías podrían estar trabajando juntas para favorecer la resistencia del tumor.
La inhibición de NOS con un compuesto llamado L-NMMA mostró resultados prometedores: las células cancerosas comenzaron a revertir su proceso de transición epitelio-mesenquimal (EMT), un cambio asociado con mayor agresividad e invasividad. Este fenómeno, combinado con inhibidores de PI3K como alpelisib y quimioterapia con taxanos, potenció la respuesta al tratamiento de forma significativa.
Una estrategia basada en evidencia clínica previa
Este enfoque terapéutico se basa en investigaciones anteriores realizadas en el mismo centro, donde el uso combinado de L-NMMA y taxanos ya había mostrado señales de eficacia clínica en pacientes con cáncer de mama triple negativo avanzado.
En un estudio piloto con 15 pacientes con MpBC, esta combinación logró una tasa de respuesta del 23% y una mediana de supervivencia de cuatro meses, cifras inéditas hasta ese momento para este subtipo. Sin embargo, el equipo quería ir más allá.
“La Dra. Reddy descubrió algo muy importante: casi la mitad de las líneas celulares de MpBC presentan mutaciones en la vía PI3K, lo cual no sabíamos antes. Eso nos llevó a probar la combinación de inhibidores de NOS y PI3K, y los resultados han sido aún más alentadores”, explica el Dr. Puri.
Estos hallazgos dieron forma a un nuevo ensayo clínico de fase II, actualmente en curso, que ya ha reclutado a 10 pacientes, con la meta de incluir al menos a 20. Los datos preliminares muestran una tasa de beneficio clínico del 70%, con respuestas duraderas en varios pacientes, incluso más allá de los seis meses.
Avances que acercan la ciencia al paciente
Este trabajo es un ejemplo claro de investigación traslacional, es decir, aquella que conecta el laboratorio con el tratamiento real en la clínica. Durante años, el equipo liderado por la Dra. Jenny Chang ha explorado los mecanismos que subyacen a la resistencia terapéutica en cánceres difíciles, y ahora esos descubrimientos se están traduciendo en opciones reales para los pacientes.
Entre los próximos pasos, el equipo planea optimizar la terapia combinada, especialmente buscando reducir los efectos secundarios como la hiperglucemia asociada con alpelisib, y evaluar inhibidores de PI3K más tolerables.
