SaludiarioEL MEDIO PARA MÉDICOS

Los carbapenémicos son un sub-grupo de los antibióticos beta-lactámicos. Se trata de una categoría mucho menos numerosa que la de las cefalosporinas, pero ha sido de importancia crucial en el manejo de infecciones graves, especialmente las adquiridas en el hospital. El primer representante del grupo fue el imipenem, un derivado de la tienamicina (de ahí el nombre comercial del imipenem original), un producto natural de una bacteria de la tierra, Streptomyces cattleya. El grupo se amplió primero con la adición del meropenem y, luego de varios años, del ertapenem y el doripenem; con la excepción del ertapenem, todos son (y espero que sean por muchos años más) fármacos de uso exclusivamente hospitalario.

El mecanismo de acción de los beta-lactámicos es el mismo para todos, con muy sutiles diferencias en lo tocante a la gama de transpeptidasas afectadas (ésto se revisó rápidamente en la columna de las aminopenicilinas de la semana pasada). Los carbapenémicos son todos de uso parenteral, una primera —y afortunada limitante para su uso ambulatorio. Comúnmente se asocia el término “potente” a este grupo de antibióticos, sin que me sea muy claro qué se quiere decir con eso. Potencia real, medida como concentraciones inhibitorias mínimas, los carbapenémicos la tienen similar a la de la mayoría de los antibióticos, en el orden de fracciones de microgramo por mililitro. Son de muy amplio espectro, lo que indica que son activos contra una gran gama de microorganismos: gram-positivos o gram-negativos, aerobios o anaerobios. Desde luego, los gérmenes intracelulares, los que carecen de pared celular, y los que tienen una pared de estructura muy distinta, como las micobacterias, no son susceptibles a la acción de estos antibióticos. Con la excepción del ertapenem, que revisaré en un momento, una característica destacada de los carbapenémicos es su actividad contra Pseudomonas aeruginosa y otros bacilos gram-negativos no fermentadores. Probablemente la más importante diferencia entre carbapenémicos y otros beta-lactámicos, es su resistencia a la acción de la mayoría de las enzimas que inactivan a estos fármacos, las beta-lactamasas. Ese atributo las hace claramente superiores a las cefalosporinas de tercera o cuarta generación, con las que compiten en espectro, y permite su empleo exitoso en el control de infecciones causadas por enterobacterias productoras de beta-lactamasas de espectro extendido (ESBL). Desafortunadamente, esa situación está cambiando rápidamente.

En los 1990’s, en que llegaron los primeros carbapenémicos, con precios entonces exorbitantes, se afirmaba que, cuando un paciente ingresaba al hospital, especialmente a urgencias, lo primero que se le hacía era ponerle una cefalosporina de tercera generación, usualmente ceftazidima, incluso antes de preguntarle la razón del ingreso. Probablemente sea una exageración; pero no mucho. La consecuencia natural de este abuso imperdonable de las cefalosporinas fue que los hospitales se empezaron a llenar de bacterias con resistencia adquirida o intrínseca a esos antibióticos. Aparecieron las enterobacterias (especialmente Klebsiella) productoras de ESBL, y las “no-fermentadoras”, como P. aeruginosa y Acinetobacter pasaron, de ser ocasionales causales de infección nosocomial, a ser protagonistas principales. Pero, otra vez, en vez de aprender de nuestros errores, ahora lo que ocurre es que, al llegar al hospital, lo primero que recibe un paciente es un carbapenémico, antes de preguntarle su nombre. Y la consecuencia, desde luego, es que ahora hay que recurrir a la colistina, ante la creciente resistencia a los carbapenémicos; cuando empecemos a inyectarle colistina a todos al llegar a urgencias, ya no habrá otra cosa que ponerles cuando se pesquen una infección intrahospitalaria.

Como el resto de los beta-lactámicos, los carbapenémicos tienen vidas medias cortas (una hora para imipenem, meropenem y doripenem, cuatro para ertapenem; lo que se debe a su unión a proteína, menor al 10% para los tres primeros, 85-95% para el último) y son antibióticos dependientes del tiempo, lo que implica que es mejor dar varias dosis al día, que menos dosis altas. Son también fármacos que se eliminan mayoritariamente en la orina (de modo que alcanzan altas concentraciones en ésta, lo que los hace eficaces contra infecciones urinarias; pero pueden alcanzar concentraciones tóxicas en pacientes con insuficiencia renal, o tomando otros medicamentos que afecten la función del riñón) y con volúmenes de distribución pequeños (no más de 20 L para un adulto de 70 kg; lo que los hace muy eficaces contra infecciones en tejidos bien irrigados, pero no tanto cuando la zona afectada tiene pobre circulación). El imipenem es particularmente sensible a la deshidropeptidasa I renal, razón por la que se le acompaña de cilastatina, un inhibidor de esa enzima (fue una práctica común de los representantes de la compañía que hace imipenem que, para descalificar a su competidor meropenem, advertían a los médicos que la segunda “no traía cilastatina”, de modo que era inefectiva; un recordatorio de que el repre no sustituye al Goodman & Gilman). El imipenem puede causar convulsiones, con mayor frecuencia que el resto de los antibióticos del grupo.

El ertapenem debe tratarse por separado: su espectro no es tan amplio, siendo ineficaz contra P. aeruginosa; y su vida media más larga posibilita su aplicación IM cada 12 horas. Eso ha propiciado que se le considere como un carbapenémico “light”, que bien pudiera usarse fuera del hospital. Si bien podría tener un diminuto nicho en el manejo ambulatorio de pielonefritis no complicada (esto es, en mujeres no embarazadas ni diabéticas), donde resultaría más eficaz que una cefalosporina de tercera generación, habida cuenta de la creciente resistencia a éstas entre los uropatógenos comunitarios; lo cierto es que liberalizar su uso fuera del hospital conducirá inevitablemente a una rápida dispersión de la resistencia a todos los carbapenémicos.

La resistencia a los carbapenémicos se da por dos mecanismos: (a) el principal es la inactivación enzimática, por beta-lactamasas de espectro amplísimo, y que denominamos ya carbapenemasas; y (b) disminución de la permeabilidad de la membrana externa, en bacterias gram-negativas, lo que lleva a menor acumulación del fármaco en el espacio periplásmico, que es donde ocurre la síntesis de la pared celular; este mecanismo, en solitario, confiere sólo una resistencia de bajo nivel, que es posible vencer con dosis altas. Hay dos tipos de carbapenamasas: las que tienen un residuo de serina en el sitio activo, como las típicas de Klebsiella pneumoniae, que llamamos KPC (precisamente por Klebsiella pneumoniae carbapenemase); y las que tienen un átomo de zinc, y que llamamos “metalo-beta-lactamasas”. Algunas de las primeras pueden ser inactivadas por inhibidores de beta lactamasas, desde los viejos sulbactam o tazobactam, hasta los nuevos avibactam, relebactam y vaborbactam. De ese modo, hay combinaciones de carbapenémicos o, incluso, de cefalosporinas, con alguno de estos inhibidores, lo que les protege de las enzimas bacterianas. Desafortunadamente, no hay ningún inhibidor disponible clínicamente que afecte a las metalo-beta-lactamasas. La prevalencia local de estas enzimas varía de hospital a hospital, de modo que no hay sustituto para el antibiograma. Debe quedar claro que las metalo-beta-lactamasas no son cosa rara en México: en un estudio reciente hallamos cepas de Escherichia coli productoras de esas enzimas en las aguas negras de la Ciudad de México; tantas, que es muy improbable que vengan todas de hospitales.

La historia de los carbapenémicos es triste: hace apenas 30 años eran la frontera de la antibioticoterapia, usados con éxito cuando la bacteria causal de una infección era resistente a todo lo demás; hoy, casi la mitad de las P. aeruginosa hospitalarias mexicanas son ya resistentes. La pérdida de los carbapenémicos no ha podido ser cubierta: la colistina es efectiva sólo contra cuatro patógenos (E. coli, Klebsiella, P. aeruginosa y Acinetobacter), nefrotóxica, y demanda posologías complejas y monitoreo de la función renal; la tigeciclina no es efectiva contra P. aeruginosa, es de dudosa eficacia contra Acinetobacter, y la resistencia va en incremento entre las enterobacterias. En años recientes han llegado combinaciones con inhibidores de beta-lactamasas sintéticos, que son activos contra las carbapenemasas de serina, pero no contra las metálicas, de modo que su uso promoverá rapidísimamente el predominio de estas últimas. La negligencia, la desidia y la ignorancia, llevaron a una de las principales piezas del arsenal antimicrobiano a la tumba en menos de un cuarto de siglo. Cuando lleguen nuevos antibióticos, si es que llegan, les espera un destino similar, si no cambiamos, ya, la forma en que usamos los antibióticos.

El Dr. Carlos F. Amábile Cuevas forma parte de la Fundación Lusara para la Investigación Científica.